連日來(lái)，抗阿爾茨海默癥新藥獲批上市的消息，在“朋友圈”刷屏：甘露特納膠囊（商品名“九期一”，代號(hào)GV-971）可用于輕度至中度阿爾茨海默癥（以下簡(jiǎn)稱“AD”），改善患者認(rèn)知功能。該藥由中國(guó)海洋大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所、上海綠谷制藥有限公司聯(lián)合研發(fā)，填補(bǔ)了17年來(lái)抗AD領(lǐng)域無(wú)新藥上市的空白！
“抗阿爾茨海默癥新藥上市，對(duì)老年癡呆患者來(lái)說(shuō)是真正的福音！”彌漫于網(wǎng)端和坊間對(duì)GV-971的轟動(dòng)和期盼，是對(duì)這一科研成果最大的肯定，是對(duì)研發(fā)者最大的鼓舞。
從PSS（藻酸雙酯鈉）到GV-971，我國(guó)兩個(gè)知名海洋創(chuàng)新藥，都從青島發(fā)端。青島是海洋科研的重鎮(zhèn)，更是抗阿爾茨海默癥新藥的源頭和故鄉(xiāng)。
等了17年！新藥上市“蘇大強(qiáng)”們樂(lè)了
管華詩(shī)團(tuán)隊(duì)22年前在青啟動(dòng)971研究
抗阿爾茨海默癥新藥上市之所以能引起這么大的轟動(dòng)效應(yīng)，是因?yàn)榘柎暮ＤY不僅僅是一種疾病，它還是一個(gè)社會(huì)問(wèn)題。
AD被稱作是“大腦的橡皮擦”，一旦患病，人的記憶力、思維判斷能力等就會(huì)像是被腦海中的“橡皮擦”慢慢擦去，因此它是繼心腦血管疾病和惡性腫瘤之后，老年人致殘、致死的第三大疾病。如果有一天，我們老去的父母不明原因地變得不會(huì)吃飯、不會(huì)說(shuō)話、大小便失禁、不認(rèn)得回家的路，甚至不認(rèn)識(shí)自己的兒女了，我們和他們，被疾病生生割裂在兩個(gè)世界里，該是多么讓人痛心而無(wú)奈的一件事。熱門電視劇《都挺好》里的蘇大強(qiáng)，就是一個(gè)活生生的例子。
有關(guān)資料顯示，2018年全球有近5000萬(wàn)AD患者，到2050年預(yù)計(jì)將增加至1.52億人。而中國(guó)是AD重災(zāi)區(qū)，目前全國(guó)就有1000萬(wàn)名患者。無(wú)數(shù)患者遭受病痛的同時(shí)，無(wú)數(shù)個(gè)家庭也被拖垮。
然而，自發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默癥100多年來(lái)，全球用于臨床治療的藥物只有5款，但是均為癥狀改善藥物，既不能減輕AD的病理變化，也不能延緩疾病的病程進(jìn)展。全球各大制藥公司在過(guò)去的20多年里，相繼投入數(shù)千億美元研發(fā)新的AD治療藥物，320余個(gè)進(jìn)入臨床研究的藥物已宣告失敗。
中國(guó)海洋大學(xué)管華詩(shī)院士團(tuán)隊(duì)，一直追逐著“海濟(jì)蒼生”的夢(mèng)想，渴望用科學(xué)的力量，從浩瀚的大海獲取資源，造福人類。從1997年始，管華詩(shī)院士率領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)孜孜以求，原創(chuàng)性地提出、發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了971先導(dǎo)物在治療AD中的價(jià)值，并對(duì)其開展了藥學(xué)、藥效學(xué)、安全性評(píng)價(jià)等系統(tǒng)的成藥性研究工作。
據(jù)了解，GV-971是國(guó)際上首個(gè)靶向腦—腸軸的阿爾茨海默癥治療新藥，這代表一種全新的技術(shù)路線，它代表著從腸道入手，可以治療腦內(nèi)疾病。因?yàn)橐呀?jīng)有研究證實(shí)，腸道菌群失衡與自閉癥、抑郁癥、帕金森癥、阿爾茨海默癥等疾病有密切聯(lián)系。GV-971的三期臨床試驗(yàn)證實(shí)，它的療效比當(dāng)下常用的一種安慰劑評(píng)分要好得多。
過(guò)去轉(zhuǎn)化渠道“不暢”，海洋科研成果外嫁
令青島“尷尬”的同時(shí)也引發(fā)了反思和努力
懂藥的人都知道，新藥研發(fā)是周期長(zhǎng)、投入大、風(fēng)險(xiǎn)高的技術(shù)創(chuàng)新領(lǐng)域，先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)、優(yōu)化和候選藥物的確定，是創(chuàng)新藥物的基礎(chǔ)。
從這一點(diǎn)來(lái)說(shuō)，海大管華詩(shī)院士團(tuán)隊(duì)對(duì)GV-971的誕生，功不可沒。
當(dāng)年，GV-971主要發(fā)明人耿美玉從日本留學(xué)歸來(lái)，加入管華詩(shī)院士團(tuán)隊(duì)，GV-971是他們課題組獲得的第一個(gè)抗AD活性分子。2006年，耿美玉通過(guò)中科院“百人計(jì)劃”加盟上海藥物所，也把GV-971的相關(guān)研究結(jié)果帶走了。2009年，綠谷制藥獲得GV-971全球開發(fā)許可權(quán)。2014年，啟動(dòng)GV-971臨床三期研究。
通俗地說(shuō)，GV-971誕生于青島，輾轉(zhuǎn)在上海長(zhǎng)大，最終實(shí)現(xiàn)上市。其實(shí)不僅僅是GV-971，近年來(lái)青島海洋科技創(chuàng)新成果“外嫁”的案例還有中科院海洋所的創(chuàng)新成果“水母活性肽與蜇傷解毒劑”，這個(gè)成果最終以1050萬(wàn)元的轉(zhuǎn)讓費(fèi)落戶上海。
值得自豪的是，山東半島、遼東半島等發(fā)達(dá)的海水養(yǎng)殖地區(qū)，主要的技術(shù)支撐都來(lái)自青島的科研單位，海大、中科院海洋所、海洋一所、黃海水產(chǎn)研究所、青島海地所等高校院所的成果遍地開花。
墻內(nèi)開花墻外香，海洋科研成果“外嫁”，令青島人唏噓尷尬。過(guò)去，青島本土缺乏科技成果承接能力，這是不爭(zhēng)的事實(shí)。包括青島海洋生物醫(yī)藥研究院與正大制藥、黃海制藥等企業(yè)都有合作，但這些企業(yè)的投資都徘徊在幾千萬(wàn)元的規(guī)模，距離南方先進(jìn)城市某些藥企每年超過(guò)10億元的“大手筆”，顯得捉襟見肘。青島海洋科技成果遠(yuǎn)走他鄉(xiāng)，也是不得已而為之?！昂?jì)蒼生”，只要把海洋科研成果盡快轉(zhuǎn)化，就是市場(chǎng)對(duì)青島海洋科技創(chuàng)新的高度認(rèn)可。
前不久，正在創(chuàng)建全球海洋中心城市的深圳向青島伸出橄欖枝，邀請(qǐng)海大與深圳共建中國(guó)海洋大學(xué)深圳研究院。海大所承載的時(shí)代使命，不僅僅是青島的海大，更是中國(guó)的海大。
中國(guó)海洋大學(xué)冠之以“中國(guó)”的名號(hào)，就應(yīng)該有海納百川的胸懷，讓自己的海洋創(chuàng)新成果造福全國(guó)、造福人類。而青島，更應(yīng)該有這樣的胸懷，放眼全國(guó)、傲視全球，成為踐行海洋強(qiáng)國(guó)戰(zhàn)略的重要城市，成為全國(guó)甚至全球海洋科研成果的孵化要地。
現(xiàn)在承擔(dān)國(guó)家戰(zhàn)略，青島海洋生物醫(yī)藥成果醞釀“井噴”
海洋抗腫瘤藥物BG136，有望成為下一個(gè)“引爆點(diǎn)”
作為全國(guó)的海洋科研重鎮(zhèn)，青島在海洋人才和海洋科研方面，有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。涉海院士占全國(guó)的三分之一，高端海洋人才占全國(guó)40%，擁有國(guó)家重點(diǎn)建設(shè)的唯一一所綜合性海洋大學(xué)，擁有全國(guó)唯一試點(diǎn)運(yùn)行的海洋試點(diǎn)國(guó)家實(shí)驗(yàn)室，這些豐富的資源優(yōu)勢(shì)，是青島擔(dān)當(dāng)海洋科技創(chuàng)新策源地的底氣，也應(yīng)當(dāng)是青島發(fā)展海洋產(chǎn)業(yè)的依托。把人才優(yōu)勢(shì)、技術(shù)優(yōu)勢(shì)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)業(yè)優(yōu)勢(shì)，是青島一直在思索的時(shí)代命題。
2013年7月，以“國(guó)家海洋藥物工程技術(shù)研究中心”為基礎(chǔ)的青島海洋生物醫(yī)藥研究院股份有限公司注冊(cè)成立，就是一次大膽的突破與創(chuàng)新。2016年4月，海大、市科技局和嶗山區(qū)共建成立了研究院事業(yè)法人實(shí)體。研究院采取“二元化”的法人治理模式，按照現(xiàn)代企業(yè)制度管理運(yùn)行，向中國(guó)“藍(lán)色藥庫(kù)”發(fā)起沖擊。
“我們進(jìn)行了打通‘科學(xué)→技術(shù)→工程→產(chǎn)業(yè)’科技鏈條瓶頸的嘗試與探索，融合了事業(yè)、企業(yè)兩類實(shí)體，三五年后你再看看，青島的海洋醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)一定會(huì)出現(xiàn)一個(gè)新的景象！”管華詩(shī)院士70多歲的時(shí)候下海當(dāng)創(chuàng)客，豪言壯語(yǔ)擲地有聲。
據(jù)了解，青島海洋生物醫(yī)藥研究院依托海洋試點(diǎn)國(guó)家實(shí)驗(yàn)室的海洋創(chuàng)新藥物篩選平臺(tái)，目前已經(jīng)完成了170余個(gè)美國(guó)FDA批準(zhǔn)的腫瘤藥物靶點(diǎn)對(duì)海洋化合物數(shù)據(jù)庫(kù)的精確篩選，發(fā)現(xiàn)1000余個(gè)具有開發(fā)前景的抗腫瘤藥物苗頭分子，經(jīng)過(guò)有機(jī)合成、生物實(shí)測(cè)、藥理藥效分析和臨床前試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了諸多可開發(fā)為海洋藥物的先導(dǎo)化合物，篩選準(zhǔn)確率有望躍升到70%以上。
透露一個(gè)讓人欣喜的消息，海洋抗腫瘤藥物BG136，就是最有希望成為下一個(gè)“引爆點(diǎn)”的海洋創(chuàng)新藥，已經(jīng)進(jìn)入申請(qǐng)臨床準(zhǔn)入攻堅(jiān)階段。
今年以來(lái)，中央把對(duì)青島的期許轉(zhuǎn)化為國(guó)家戰(zhàn)略的疊加，上合示范區(qū)、山東自貿(mào)試驗(yàn)區(qū)等國(guó)之重任，無(wú)一例外都有“海洋”的篇章。站上了開放發(fā)展新風(fēng)口的青島，正在謀劃著“海洋”新篇，要從海洋創(chuàng)新的策源地進(jìn)階成為現(xiàn)代科技和新興產(chǎn)業(yè)的“新戰(zhàn)場(chǎng)”。
建設(shè)國(guó)際海洋名城，青島將把自己的海洋優(yōu)勢(shì)，放大到世界的舞臺(tái)之上，在科研和產(chǎn)業(yè)雙輪驅(qū)動(dòng)之下，奏響更恢弘的藍(lán)色華章。
“971”的漫漫研發(fā)路
眾所周知，糖與蛋白質(zhì)、核酸一起并稱為生命三大物質(zhì)。中國(guó)海洋大學(xué)管華詩(shī)院士曾說(shuō)：“糖是生物醫(yī)藥領(lǐng)域一個(gè)沉睡的獅子，需要大家去喚醒?！被趫F(tuán)隊(duì)多年來(lái)在海洋糖類藥物研究方面的基礎(chǔ)以及對(duì)褐藻寡糖的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及活性研究的啟示，并依據(jù)大量文獻(xiàn)報(bào)道、科技信息和一系列化學(xué)、生物學(xué)篩選試驗(yàn)結(jié)果，1997年管華詩(shī)團(tuán)隊(duì)從褐藻寡糖當(dāng)中篩選發(fā)現(xiàn)了抗AD的寡糖片段。此寡糖片段為代號(hào)“1”的聚甘露糖醛酸，故取名為“971”，自此正式立項(xiàng)對(duì)“971”開展系統(tǒng)的成藥性研究。
管華詩(shī)團(tuán)隊(duì)原創(chuàng)性地提出、發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了971先導(dǎo)物在治療AD中的價(jià)值，并對(duì)其開展了藥學(xué)、藥效學(xué)、安全性評(píng)價(jià)等系統(tǒng)的成藥性研究工作，為進(jìn)入臨床打下了厚實(shí)的技術(shù)基礎(chǔ)。在研究過(guò)程中，團(tuán)隊(duì)曾使用971施治東莨菪堿所致的大鼠癡呆，結(jié)果顯示陽(yáng)性，且無(wú)毒副作用。2006年，971順利獲得藥物臨床試驗(yàn)批件。階段性成功引發(fā)了管華詩(shī)團(tuán)隊(duì)對(duì)糖類藥物更加深入的思考，他們的“海洋特征寡糖的制備技術(shù)（糖庫(kù)構(gòu)建）與應(yīng)用開發(fā)”項(xiàng)目獲得2009年度國(guó)家技術(shù)發(fā)明一等獎(jiǎng)。
然而，這并不意味著最終成功。以上市新藥為目標(biāo)，971還有很長(zhǎng)的路要走。當(dāng)時(shí)，由于科研資金所限，團(tuán)隊(duì)開始在全球范圍內(nèi)尋求合伙人。2009年，美國(guó)Sinova公司以8100萬(wàn)美元獲得了971全球?qū)嵤┰S可選擇權(quán)。之后，上海綠谷制藥有限公司又以高價(jià)買回971的國(guó)內(nèi)獨(dú)占許可實(shí)施。彼時(shí)，971主要發(fā)明人耿美玉通過(guò)中科院“百人計(jì)劃”已經(jīng)加盟上海藥物所。2013年，海大與上海綠谷、上海藥物所簽訂《備忘錄》，明確了各方在971化合物的臨床試驗(yàn)和新藥注冊(cè)過(guò)程中的權(quán)利義務(wù)。
因此，971的成功，是“高校-科研院所-企業(yè)”協(xié)同攻關(guān)、合作共贏的典范。
支持“藍(lán)色藥庫(kù)”開發(fā)
青島最高獎(jiǎng)勵(lì)3000萬(wàn)元
今年6月，青島市出臺(tái)《支持“藍(lán)色藥庫(kù)”開發(fā)計(jì)劃的實(shí)施意見》，提出青島要建成國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的海洋生物醫(yī)藥科技創(chuàng)新中心和產(chǎn)業(yè)基地。這是國(guó)內(nèi)首個(gè)專門針對(duì)海洋藥物創(chuàng)新研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化的政策文件。
根據(jù)《實(shí)施意見》，青島將以推進(jìn)“藍(lán)色藥庫(kù)”開發(fā)計(jì)劃為主線，以強(qiáng)化工程化開發(fā)為抓手,加快團(tuán)隊(duì)建設(shè)、資源集聚、平臺(tái)構(gòu)筑、研產(chǎn)合作步伐，著力構(gòu)建集“技術(shù)-工程-產(chǎn)業(yè)”為一體的研產(chǎn)體系。目標(biāo)是到2021年，組建由2-3位國(guó)內(nèi)外院士、4-6位杰出青年領(lǐng)銜的200余人的海洋藥物研發(fā)隊(duì)伍；力爭(zhēng)15個(gè)研發(fā)成果進(jìn)入候選藥物階段，3-4個(gè)新藥進(jìn)入臨床研究階段，1-2個(gè)新藥實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，15個(gè)海洋大健康系列產(chǎn)品形成良好的市場(chǎng)品牌效應(yīng)，力爭(zhēng)實(shí)現(xiàn)銷售收入百億元以上。
青島將對(duì)海洋藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)與本地企業(yè)合作或落戶青島市的海洋創(chuàng)新藥物合作項(xiàng)目，按照實(shí)際到位資金給予1∶1配套、最高不超過(guò)3000萬(wàn)元的獎(jiǎng)勵(lì)；對(duì)海洋藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)即將進(jìn)入臨床研究落戶青島市的海洋候選藥物，按評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)開展安全、藥效、藥理等試驗(yàn)發(fā)生的費(fèi)用給予50%、最高不超過(guò)800萬(wàn)元的補(bǔ)助。
同時(shí)，青島將支持相關(guān)平臺(tái)建設(shè)。如對(duì)約8000平方米的青島海洋生物醫(yī)藥研究院新增藥物合成平臺(tái)裝修改造、配套設(shè)備購(gòu)置給予4000萬(wàn)元補(bǔ)助；對(duì)約6000平方米的中國(guó)海洋大學(xué)向教育部申請(qǐng)立項(xiàng)、新建的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心，視進(jìn)度給予立項(xiàng)和基礎(chǔ)設(shè)施、設(shè)備購(gòu)置等方面支持；支持青島海洋生物醫(yī)藥研究院開展海洋生物醫(yī)藥創(chuàng)新中心二期建設(shè)試點(diǎn)。（王 娉）
